El inglés, seguro de su victoria, mandó acuñar antes de su ataque, una moneda en la que Don Blas de Lezo le entregaba de rodillas, las llaves de la ciudad. Arribó a Cartagena en marzo de 1740. Sin embargo, fue obligado a refugiarse en Jamaica, tras haber sufrido una considerable perdida en su flota frente a los 3000 hombres que defendían Cartagena. No obstante logró causar destrozos en las fortificaciones, como la destrucción del castillo de San Luis de Bocachica.

Despues de cincuenta años de su fundación, el ingeniero militar Antonelli, a petición del rey, inicia la fortificación de Cartagena. Los muros que se construyeron según sus trazados eran de madera y fajina, por lo cual sucumbieron bajo el poder de un mar de leva. El conjunto inicial se componía de un recinto urbano, la torre de San Felipe y el puerto de San Matías, con sus bastiones. En el proyecto de Antonelli no se incluyó a Getsemaní, pues en esa época era una isla despoblada donde sólo se hallaban situados el matadero y el convento de San Francisco. Este trazado se conservó luego, en lo fundamental, para las construcciones en piedra. En el siglo XVIII, se agregaron numerosos fuertes que estaban a cargo de la defensa de todas las vías de acceso al puerto.

El naufragio de dos galeones y una nave capitana en el canal de Bocagrande, hacia 1640, llevó a la construcción de una barrera entre Tierrabomba y Bocagrande, teniendo como base los cascos de los barcos hundidos. A partir de ese momento se hizo necesario la utilización del canal de Bocachica como única vía de acceso a la bahía.

El 25 de febrero de 1610 se crea el Tribunal de la Inquisición en Cartagena. Su jurisdicción cubría el Nuevo Reino de Granada, Panamá, Venezuela, Nicaragua, y la República Dominicana. La diferencia principal de los tribunales americanos con respecto a los de la Península era que este no tenía jurisdicción sobre los indios, sino que procuraba su evangelización. Su principal objetivo era erradicar de las Indias a los cristianos nuevos sospechosos de judaizantes y a los protestantes.

Dentro de la historia de la independencia, cabe decir que el 22 de mayo de 1810 fueron depuestas las autoridades realistas en Cartagena, declarándose la independencia absoluta de España el 11 de noviembre de 1811. El 27 de noviembre del mismo año Cartagena se une a las provincias de Antioquia, Pamplona, Neiva y Tunja para proclamarse como Provincias Unidas de Nueva Granada.